最近，浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科范顺武团队的王刚良医生“FBXO6通过泛素化降解MMP14在保护骨关节炎中的作用”刊发在风湿免疫领域顶级期刊Ann Rheum Dis（《风湿病学年鉴》，IF=16.1），该研究揭示了骨关节炎中FBXO6发挥的作用。

《风湿病年鉴》（ARD）杂志创刊于1939年，是欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的官方杂志，也是风湿免疫病学界影响因子最高的杂志，涵盖风湿免疫病学的基础、临床与转化科学研究。

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最常见的关节疾病，常累及膝、髋、脊柱等关节，严重危害人类的身体健康。我国目前大约有1.1亿膝关节骨关节炎患者，由于其高患病率和高致残率，骨关节炎被世界卫生组织称为“不死的癌症”。然而目前对于骨关节炎的发病机制尚未完全明确。

关节软骨退变直接原因是分解代谢主要由基质金属蛋白酶3和13（MMP3和MMP13）过度表达激活导致。MMP14是基质金属蛋白酶家族的一员，可通过激活MMP13前体使其成为有活性的MMP13，进而导致“MMPs激活瀑布”激活。本研究研究发现，退变软骨中FBXO6表达明显降低，并且细胞中FBXO6和MMP14之间存在结合。通过软骨细胞过表达FBXO6，同样发现 MMP14含量下降。FBXO6可以通过F-box相关结构域（FBA）特异性地识别和结合N-末端糖蛋白，是蛋白泛素化降解过程中的关键酶。通过抑制FBXO6的泛素化过程可使MMP14的含量下降减缓。TGF-β1 在维持软骨细胞的正常表型和功能中起重要作用。SMAD2/3 复合体是 TGF-β1 的主要的下游转录因子。我们进一步研究发现，TGF-β1 可能通过 SMAD2/3 信号通路作用于 FBXO6 启动子从而促进 FBXO6 的表达。

图片1.png

本研究首次阐述了软骨中FBXO6可能通过与MMP14特异性结合导致MMP14泛素化降解，从而阻断了细胞外基质中MMP13等的激活，抑制关节软骨的退变，阐释了TGFβ1-SMAD2/3-FBXO6-MMP14对软骨细胞外基质的调控机制，为后期通过FBXO6对骨关节炎的靶向治疗提供了理论依据。

图片2.png