细胞命运与细胞中的代谢稳态密切相关。α-酮戊二酸（α-KG，α-ketoglutarate）不仅是三羧酸（TCA）循环中的重要代谢产物，在脂质合成、氧化应激、蛋白质修饰和细胞死亡等生理过程中也具有重要的调控作用。目前，已经发表的一些研究表明α-KG具有潜在的抗肿瘤作用。然而，α-KG在细胞焦亡中的作用未见报道。

细胞焦亡（pyroptosis）是近年发现并被证实的由Gasdermin家族蛋白介导的调节性细胞死亡。不同的蛋白酶或者颗粒酶介导了Gasderminh家族蛋白的剪切，使其释放N末端结构域，随后转运到细胞膜上形成多聚孔道，由此引起膜通透性改变、细胞肿胀和膜破裂。细胞焦亡的功能已成为癌症研究的热点之一，已有研究发现GSDME介导的细胞焦亡与化疗的毒副作用有关。在肿瘤细胞中特异性地诱导细胞焦亡，同时避免对正常细胞和组织的损伤已成为一个关键问题。

前期，我院吴乔教授课题组在Cell Research〔2018, 28(12):1171-1185〕报道了铁离子和诱导ROS升高的药物共同处理黑色素瘤细胞时，通过ROS-Tom20-Caspase3-GSDME信号通路诱导细胞发生焦亡；他们进一步在小鼠中证明使用一定剂量的铁剂可以增强临床化疗药物的抗肿瘤作用，通过GSDME依赖的细胞焦亡抑制肿瘤生长和转移，特别是对正常组织损伤很小。可见临床使用的铁剂可以作为配合化疗药物诱导焦亡的增敏剂。因此，通过靶向性诱导细胞焦亡来治疗肿瘤可能是一种很好的策略，特别是既能够克服肿瘤细胞的凋亡抵抗，又能触发抗肿瘤免疫。当然，细胞焦亡的机制以及如何利用其治疗肿瘤还需要进一步的研究。

在此基础上，近日，吴乔教授课题组又在Cell Research发表文章（The metabolite α-KG induces GSDMC-dependent pyroptosis through death receptor 6-activated caspase-8），从机制上阐释了一条由代谢物α-KG诱导肿瘤细胞焦亡的新通路，并且在小鼠模型中验证α-KG诱导的细胞焦亡可以抑制肿瘤生长和转移，为临床通过细胞焦亡进行肿瘤治疗提供了重要的理论依据和研究方向。

吴乔教授课题组发现，可穿透细胞膜的α-KG，即DM-αKG（dimethyl α-ketoglutarate）有效地诱导肿瘤细胞焦亡。在酸性环境中，α-KG被生理状态下本不会发挥作用的代谢酶MDH1还原为另一种代谢物L-2HG，进而触发细胞中ROS水平升高，诱导细胞膜上的死亡受体DR6（Death Receptor-6）的氧化多聚，进而发生内吞，形成受体小体（receptosomes）；内吞的DR6通过衔接蛋白FADD（Fas associated via death domain）的介导招募pro-caspase-8到receptosomes而被激活，与此同时GSDMC也被招募并在receptosomes上被激活的caspase-8切割，最终N端的GSDMC靶向细胞膜打孔，导致细胞发生焦亡。该机制研究展示了一条信号转导的新通路：α-KG-L-2HG-ROS-DR6-Caspase-8-GSDMC。

在小鼠模型中，这种α-KG诱导的、通过DR6-GSDMC介导的细胞焦亡可以有效地抑制肿瘤生长和转移。有趣的是，α-KG诱导细胞焦亡的效率依赖于酸性环境。由于酸性环境会促进α-KG转化为L-2HG，因此细胞的pH环境极大地影响了肿瘤细胞对α-KG诱导细胞焦亡的敏感性。在小鼠模型中，在α-KG不敏感的黑色素瘤细胞SK-MEL-1移植瘤模型中，若注射糖酵解的最终产物乳酸，建立一个酸性环境，则导致肿瘤细胞对α-KG变得更加敏感，进而发生焦亡，抑制肿瘤生长。

这项研究阐明了一个依赖于代谢物的、全新的细胞焦亡信号通路，即α-KG引起ROS水平升高，引发氧化的DR6内吞；随后DR6募集并激活caspase-8切割GSDMC，引起细胞焦亡。这种与细胞代谢物相关的焦亡诱导可能代表另一种治疗肿瘤的策略，对于临床治疗及药物研发具有非常重要的意义。

该论文的共同第一作者为张嘉媛、周波、孙如月和艾元立，通讯作者为吴乔教授和陈航姿教授。

酸性环境下代谢物α-KG诱导肿瘤细胞焦亡的信号通路

文章链接：

https://doi.org/10.1038/s41422-021-00506-9

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00506-9.pdf

（图/文 吴乔课题组）